关于胚胎移植数目的中国专家共识
参与编写专家：孙贻娟，黄国宁，孙海翔，范立青，沈浣，刘平，卢文红，张云山，王秀霞，张松英，黄学锋，伍琼芳，全松，周灿权，周从容，师娟子，孙莹璞＊ ，冯云＊（中华医学会生殖医学分会第四届委员会）
【摘要】 辅助生殖技术（ＡＲＴ）助孕治疗的目的是单 胎、足 月、健康的婴儿出生，尽量减少双胎妊娠，杜绝三胎妊娠分娩。在辅助生殖助孕过程中减少移植胚胎数目是降低多胎妊娠的最有效措施，将每周期胚胎移植数目减至≤２枚，并 通 过 选 择 性单胚胎移植（ｅＳＥＴ）策略，持续关注减少多胎妊娠。在基本不影响胚胎着床率与累积妊娠率的基础上，减少胚胎移植数目，通过一个阶段努力及临床实践，争取尽早将我国ＩＶＦ－ＥＴ的多胎率降低至２０％以下。
【关键词】 辅助生殖技术； 胚胎； 选择性单胚胎移植； 多胎妊娠背景与目的
随着体外受精－胚胎移植（ＩＶＦ－ＥＴ）及其衍生技术广泛开展、控制性促排卵（ＣＯＳ）方案逐步完善、实验室技术不断提高，胚胎种植率明显提高。在临床妊娠率 显 著 增 高 的 同 时，由 于 移 植 多 枚 胚 胎（２～３枚），导致接受ＩＶＦ 助孕 的 患 者 中 多 胎 妊 娠 的 发 生率明显高 于 自 然 妊 娠 者。美国辅助生殖技术协会（ＳＡＲＴ）数 据 显 示，２０１５ 年 小 于 ３８ 岁 人 群 通 过ＩＶＦ－ＥＴ新鲜移植周期妊娠者中有２３．４％是多胎妊娠［１］；欧洲人类生殖与胚胎协会（ＥＳＨＲＥ）的数据显示，２０１３年ＩＶＦ－ＥＴ新鲜移植周期妊娠者中多胎妊娠率１８％ ［２］。多胎妊娠自然发生率仅为１∶８９ｎ－１。我国原卫生部２００３年制定的《人类辅助生殖技术规范》规定：“每周期移植胚胎总数不得超过３个，其中３５岁以下妇女第一次助孕周期移植胚胎数不得超过２个”［３］。我国批准开展人类辅助生殖技术（ＡＲＴ）的医疗机构移植胚胎数目都依据此规定。近十余年来，随着我国ＩＶＦ－ＥＴ周期数的逐年增加、技术的不断进步和临床妊娠率的显著提高，ＩＶＦ－Ｅ多胎的发生率较当年制定《人类辅助生殖技术规范规定时升高，根据中华医学会生殖医学分会（ＣＳＲＭ数据 上 报 系 统（ｈｔｔｐ：∥５９．１１０．１２．４６）统计，２０１６年我国生殖医学中心的多胎妊娠率仍超过３０％，甚至有的生殖中心多胎妊娠率高达４０％以上。鉴于多胎妊娠所带来的母亲安全风险和子代的风险，为了 降 低 ＡＲＴ 多胎 妊 娠 发 生 率，在 实 施ＩＶ 时，临床医生有必要根据患者的具体情况，包括年龄孕产史、健康情况、子宫病理情况以及胚胎质量（胚胎的挑选方法：形态学、Ｔｉｍｅ－ｌａｐｓｅ、ＰＧＳ等）与胚胎发育时期（卵裂期胚胎或囊胚）等，选择恰当的移植胚胎数目，在不影响临床妊娠率或累积临床妊娠率的前提下，做到个体化选择胚胎移植数目，以降低多胎妊娠发生率。为了促进我国 ＡＲＴ的健康发展，保障母婴安全，中华医学会生殖医学分会管理与伦理学组特制定了以下关于辅助生殖胚胎移植数目的专家共识。
方法
本专家共识的设计与制订步骤参考２０１４年发布的《世界卫生组织指南制订手册》、２０１６年中华医学会发布的《制订／修订＜临床诊疗指南＞的基本方法及程序》［４］及 ＣＳＲＭ 指南共识的制订规范５］，结合我国的具体情况与临床实践，查询国内外相关研究成果，参考美国生殖医学会（ＡＳＲＭ）、ＥＳＨＲＥ、英国人类 受 精 与 胚 胎 学 会 （ＨＦＥＡ）、英 国 生 育 协 会（ＢＦＳ）和英国临床胚胎学家协会（ＡＣＥ）等国外相关指南、共 识 及 立 法，查阅美国疾病预防控制中心（ＣＤＣ）、ＥＳＨＲＥ、澳大利亚和新西兰的国家围产期流行病学统计局的官方数据，并结合参加编写专家的经验，同时广泛征求和参考其他生殖医学与伦理学专家意见，达成专家共识。随着临床诊疗方法的提高和循证医学证据的完善，本共识也将不断修订更新。
一、共识发起和支持单位
按照中华医学会共识制订要求，本共识由中华医学会生殖医学分会发起，管理与伦理学组组织和撰写。
二、共识注册与计划书撰写
本专 家 共 识 已 在 实 践 指 南 注 册 平 台 （ＧｌｏｂａｌＰｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ，ｈｔｔｐ：∥ｗｗｗ．ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ－ｒｅｇｉｓｔｒｙ．ｃｎ）国 内 版 进 行 注 册，读者可联系该注册平台索要计划书。
三、共识范围
该专家共识拟定题目为“关于胚胎移植数目的中国专家共识”。该共识适用于实施ＩＶＦ／ＩＣＳＩ－ＥＴ的医疗机构。共识的使用人群为实施ＩＶＦ－ＥＴ／ＩＣＳＩ的医务工作者。共识的目标人群为接受助孕诊治的女性。
结 果
本共识共包含５条建议
１．我国原卫生部２００３年制定的《人类辅助生殖技术规范》根据当时辅助生殖技术条件与水准，对每周期胚胎移植数目有限定。ＩＶＦ－ＥＴ经过十余年的进展和完善，胚胎着床率及临床妊娠率均显著提高，多胎妊娠也相应增多，建议进一步减少胎移植数目，以降低多胎妊娠，规避母婴风险。
２．对于胚胎移植数目，需由医生与患者夫妇进行充分沟通，告知多胎妊娠的母婴风险及预防的重要性并签订知情同意书３．在辅助生殖助孕过程中减少移植胚胎数目是降低多胎妊娠的最有效措施，无论任何年龄、移植周期次数，建议每周期 胎移植数目均 ≤ ２枚。
４．通过选择性单胚胎移植（ｅＳＥＴ）策略，持续关注减少多胎妊娠。存在以下情况时建议ｅＳＥＴ，包括卵裂期胚胎或囊胚：
（１）第１次移植，没有明显影响妊娠因素的患者；
（２）子宫因素不宜于双胎妊娠者，例如疤痕子宫、子宫畸形或矫形手术后、子宫颈机能不全或既往有双胎妊娠／流产／早产不良孕产史者；
（３）全身状况不适宜双胎妊娠者，例如全身性疾病得到有效控制，尚包括身高＜１５０ｃｍ、体重＜４０ｋｇ等；
（４）经过 ＰＧＤ／ＰＧＳ检测获得可移植胚胎者；
（５）经卵子捐赠的受卵者胚胎移植周期（参见“卵子捐赠与供／受卵相关问题的中国专家共识”）。
５．在基本不影响胚胎着床率与累积妊娠率的基础上，减少胚胎移植数目，通过一个阶段努力及临床实践，争取尽早将我 ＩＶＦ－ＥＴ的多胎率降低至２０％以下。
共识建议１
我国原卫生部２００３年制定的《人类辅助生殖技术规范》根据当时辅助生殖技术条件与水准，对每周期胚胎移植数目有所限定。ＩＶＦ－ＥＴ 经过十余年的进展和完善，胚胎着床率及临床妊娠率均显著提高，多胎妊娠也相应增多，建议进一步减少胚胎移植数目，以降低多胎妊娠，规避母婴风险。根 据 ＣＳＲＭ 数 据 上 报 系 统 （ｈｔｔｐ：∥５９．１１０．１２．４６）中的 数 据，２０１３～２０１６年间，每 移 植 周期的 平 均 移 植 胚 胎 数 从 ２０１３ 年 的 ＞２ 枚 降 低 至２０１６年的＜２枚，而多胎率仍然在３０％以上。多胎妊娠带来的母亲安全风险和子代的风险已受到专业技术人员、卫生行政管理部门及社会各界的关注。多胎妊娠使母婴并发症显著增加［６－７］，上海市１９９８～２００７年十 年 间ＩＶＦ－ＥＴ 子代 出 生 缺 陷 分析显示多胎妊娠分娩所致的早产率、出生缺陷率都显著高于单胎妊娠［８］。小于２８周早产儿的 风 险 在双 胎 妊 娠 中 增 加 ２ 倍，三 胎 妊 娠 中 增 加 ６ 倍，而２８～３２周早产儿的风险在双胎妊娠和三胎妊娠中分别增加４倍和１３倍［２］。国外ＩＶＦ－ＥＴ 子代 出生缺陷分析显示多胎妊娠分娩所致的早产儿、低体重儿的风险增加，ＩＶＦ 后双胎的死亡率几乎是单胎妊娠的２倍，另外双胎分娩新生儿脑瘫的发生风险为１．５％，三胎为８％，四胎接近５０％［９］。２０１６年世界卫生组织对２９个国家孕期妇女的调查发现，双胎妊娠围产期严重威胁妇女生命，多器官功能衰竭、严重的产科并发症（产后出血及妊娠高血压疾病）和孕产 妇 死 亡 等 发 生 率 分 别 是 单 胎 妊 娠 的 ２．１４、３．０３、３．１９、３．９７倍［７］。而 ＡＲＴ 目前是引起多胎妊娠最 主 要 的 因 素。已 有 荟 萃 分 析 证 明 ＡＲＴ 引起的多胎妊娠往往与前置胎盘、择 期 剖 宫 产、早产、极早产、低出生 体 重 和 先 天 性 畸 形 等 产 科 并 发症息息相关［１０］。
共识建议２
对于胚胎移植数目，需由医生与患者夫妇进行充分沟通，告知多胎妊娠的母婴风险及预防的重要性并签订知情同意书。医生应将实施辅助生殖技术机构的不同移植胚胎数目的妊娠率、累积妊娠率和多胎妊娠率，以及多胎妊娠的母婴风险，充分告知患者，并确保其对信息经过深思熟虑获得了相应的理解，在具有行为能力的基础上自愿接受并签署知情同意书。
共识建议３
在辅助生殖助孕过程中减少移植胚胎数目是降低多胎妊娠的最有效措施，无论任何年龄、移植周期次数，建议每周期胚胎移植数目均≤２枚。在过去４０年中，美国通过 ＡＲＴ 产生的多胎妊娠率随着胚胎移植数目的减少而逐渐下降。１９９８～２０１１年，美国 三 胚 及 三 胚 以 上 移 植 从 ７９％ 下降 到２４％、双胚 移 植 从 １６％ 上 升 到 ５５％、单 胚 移 植 从６％上升至２１％，因此对应的三胎及以上妊娠率下降了７９％，而单胎妊娠率上升了２９％，可见影响多胎妊娠最关键的因素就是胚胎移植数目［１１］。一项根据２０１２年美国 ＣＤＣ 数据进行的分析 研 究 表 明，多胎活产的近一半来源于以下类型：＜３５岁预测良好或一般的患者经行双新鲜囊胚移植；受卵周期中双新鲜囊胚移植以及＜３５岁行双胚冻融胚胎移 植（ＦＥＴ）的患 者。在＜３５岁的 预 测 良 好 或 一 般 的 患者和受卵者行单囊胚移植会大幅降低双胎及三胎以上的妊娠率［１２］。２０１６年 ＥＳＨＲＥ的数据显示，欧洲在 ＡＲＴ 中推行选择性单胚胎移植后，ＩＶＦ／ＩＣＳＩ周期的 多 胎 出 生 率 呈 下 降 趋 势 （２００５ 年 为 ２１．８％，２０１２年为１７．９％）［１３］。ＳＡＲＴ 数据显 示 在＜３８岁患者中实施选择性单胚胎移植显著降低了多胎妊娠率，但对于同一取卵周期的累积活产率却无明显影响［１４］。我国的一项卵裂期胚胎的 ＦＥＴ 周期的研究显示：＜４０岁的人群移植２枚胚胎较移植３枚可在不影响妊娠率、着床率和出生率的情况下显著降低多胎妊 娠 率；＞４０ 岁者 移 植 ３ 枚 胚 胎 并 不 增 加 妊娠率［１５］。一项根据美国 ＣＤＣ的数据对２０１１年新鲜胎移植周期的分析结果显示，以妊娠期≥３７周、出生体重＞２５００ｇ、单胎 做 为 围 产 期 结 局 良 好 的 标 准，＜３５岁预测良好的患者中，无论囊胚还是卵裂期胚胎，单胚移植获得的围产期结局明显优于双胚移植，而在＜４０岁预测一般的患者中或＜３５岁预测较差的患者中，移植卵裂期双胚的围产期结局优于单胚移植［１６］，提示我们如何根据患者自身条件在胚胎移植数目和围产期结局间做好一个最优的平衡。在＜４２岁患 者 中，移 植１枚 ＰＧＳ检测 过 的 整倍体囊胚可以获得与移植２枚 未 行 ＰＧＳ检测 的 囊胚 相 当 的 妊 娠 率，同时又可有效降低多胎妊娠率［１７］。在＞３５岁的 高 龄 女 性 人 群 中，结 合 囊 胚 培养后 ＰＧＳ检测 的ｅＳＥＴ 策略降低多胎妊娠率而不影响累积妊娠率［１８］。
共识建议４
通过选择性单胚胎移植（ｅＳＥＴ）策略，持续关注减少多胎 妊 娠。存 在 以 下 情 况 时 建 议 ｅＳＥＴ，包括卵裂期胚胎或囊胚：（１）第１次移植，没有明显影响妊娠因素的患者；（２）子宫 因 素 不 宜 于 双 胎 妊 娠 者，例如疤痕子宫、子宫畸形或矫形手术后、子宫颈机能不全或既往有双胎妊娠／流产／早产等不良孕 产 史 者；（３）全身状况不适宜双胎妊娠者，例如全身性疾病得到有效 控 制，尚 包 括 身 高 ＜１５０ｃｍ、体 重 ＜４０ｋ等；（４）经 过 ＰＧＤ／ＰＧＳ检 测获得可移植胚胎者；（５）经卵子捐赠的受卵者胚胎移植周期（参见“卵子捐赠与供／受卵相关问题的中国专家共识”）。ＡＲＴ 助孕治疗的 目 的 是 单 胎、足 月、健 康 的 婴儿出生，尽量减少双胎妊娠，杜绝三胎妊娠分娩。在ＩＶＦ－ＥＴ助孕中减 少 胚 胎 移 植 数 目（推 行ｅＳＥＴ）是降低多胎妊娠率最根本有效且可行的措施。为了降低 ＡＲＴ 的多胎妊娠率，更好地保障母婴安全，各国相继推出并更新符合自己国情 的 单 胚 胎 移 植 指南［１９］：澳大利亚行业建议＜３５岁者第１次移植采用ｅＳＥＴ，＜４０岁者不超过２枚；加拿大有指南建议＜３５岁者第一和 第 二 周 期 行ｅＳＥＴ，在３６岁和３７岁预后好的患者考虑ｅＳＥＴ；魁北克省２０１０年立法除不理想状态 和 有 其 他 临 床 因 素 外 都 需 行 ｅＳＥＴ；法国限于双胚胎移植（ＤＥＴ），移植２枚以上胚胎需有临床理由；日本妇产科协会自２００８年起建议最多移植２枚胚胎；新西兰政府资助的ＩＶＦ周期，＜３５岁者第一和第二周 期 需ｅＳＥＴ，＜４０岁者 移 植 不 超 过２枚胚胎。２００９年第２７届 ＥＳＨＲＥ 会议已提倡应该对胚胎移植的数目进行限制［２０］。ＨＦＥＡ 目前提出，＜４０岁者移植不超过２枚胚胎，≥４０岁者最多可移植３枚胚胎［２１］，同时其目标是将多胎率降至１０％以下。ＡＳＲＭ 对移植胚胎个数进行了详细的建议［２２］：对于预后良好的患者，无论什么年龄，只要是整倍体胚胎都建议移植１枚胚胎；３５岁以下患者无论胚胎质量如何，都建议移植１枚胚胎；３５～３７岁患者，强烈建议移植１枚胚胎。英国ＢＦＳ和 ＡＣＥ２０１５年公布了ｅＳＥＴ 的指南［２３］：多 胎妊娠是生育治疗中的最大风险之一，机构须 应 用 有 效、灵 活 的ｅＳＥＴ 策略，持 续关注减少多胎妊娠；不推荐单纯关注多胎妊娠率的ｅＳＥＴ 策略；胚 胎 质 量 差 时，考 虑 移 植２枚 胚 胎；机构应根据自己的ｅＳＥＴ 成功率和整体多胎率及时修改ｅＳＥＴ 策略，至 少 每 年 一 次；关 注 优 化 促 排 方 案，提高卵子和胚胎质量是有效的ｅＳＥＴ 策略 的 关 键；患者应知晓囊胚移植可较快获得妊娠，但是可能降低整体的成功 率；有 效 的ｅＳＥＴ 方案 应 包 括 新 鲜 周期和后续的冷冻周期，即“完整周期”方案；机构应优化冷冻方法以保证复苏存活率等。英国卫生保健学会（ＮＩＣＥ）建议：＜３９岁者前两个周期有一个优质胚胎者行单胚移植，没有优质胚胎者行双胚移植，其中＜３７岁者均行单胚移植；第三周期以上与＞４０岁者，均行双胚移植，移植胚胎数不能超过２枚。
共识建议５
在基本不影响胚胎着床率与累积妊娠率的基础上，减少胚胎移植数目，通过一个阶段努力及临床实践，争取尽早将我国ＩＶＦ－ＥＴ 的多胎率降低至２０％以下。美国２０１７年１０月出 版 的２０１５年国 家 辅 助 生殖数据［１］，按照年龄分段统计了每移植周期的平均胚胎数和双胎妊娠率，不同年龄段患者新鲜移植周期双胎 妊 娠 率２３．４％～５．３％，冻融 移 植 周 期 双 胎妊娠率１８．７％～８．６％。同时 报 告 指 出 妊 娠３７周以上、出生体重２５００ｇ以上婴儿在单胚胎移植人群中占３０％，随着 移 植 胚 胎 数 的 增 多，这 个 比 例 逐渐减少，在移植４枚胚胎以上的人群中仅有１１％。从２００６年到２０１５年，美国每新鲜移植周期中，单胚移植 周 期 从 １０．６％ 增至 ３３．５％，双胚 移 植 周 期 从４６％增 至 ５２．３％，三 胚 移 植 周 期 从 ２７．６％ 降 至１０．５％，四胚及以上移植周期从１５．８％降至３．７％。根据ＥＳＨＲＥ２０１３～２０１７年公布的欧洲２００９～２０１３年 ＡＲＴ 报告［２，１３，２４－２６］，从２００９年至２０１３年，新鲜移植周 期 单 胚 移 植 周 期 比 例 从２４．２％上升 至３１．４％，三胚移植从１６．９％降至１１．５％；冻融 胚 胎移植周期中单胚移植周期比例从 １４．４％ 上 升 至４３．８％，双胚移植 周 期 比 例 从７２．４％下降 至４９％，三胚移植周期比例从１２％下降至７％；新鲜胚胎移植周期的多胎妊娠率从２０．２％降至１８％，而冻融胚胎移植周期的多胎妊娠率维持在１３％以下。在欧洲不同国家内，新鲜胚胎平均移植数目也有很大的不 同。２０１３年有６个国家报告其选择性单囊胚比 率 超 过５０％（芬兰７７．３％、瑞典７６．９％、捷克５７．２％、冰岛 ５５．０％、比利 时 ５３．１％、奥地 利５１．２％）。相比２０１１年（３个）、２０１２年（４个），目前欧洲选择单胚移植的国家越来越多，这可能是将来的一种趋势。２０１３年的３枚 胚 胎 移 植 中，芬 兰、瑞典、马耳他和冰岛的比例为０％，希腊、立陶宛、摩尔多瓦、黑山和塞尔维亚超过４０％。早在２０１２年，Ｓｕｌｌｉｖａｎ等［２７］通过 大 量 澳 大 利 亚及新西兰数据已证明，ｅＳＥＴ移植应该用于一线 ＡＲＴ治疗，可以预防由于多胎妊娠而引起的不良围产期结局。澳大利亚及新西兰没有发表关于胚胎移植数目的指南或共识，但通过国家流行病统计组织颁布的２０１２～２０１５年澳大利亚及新 西 兰 的 数 据［２８－３１］表明目前上述两国其主流趋势已经是单胚胎移植，从２０１ 年到２０１５年，单胚 移 植 周 期 比 例 从７６．３％上升 至８５．７％，双胚移植周期比例从２３％降至１４％，各年龄段的多胎妊娠率都控制在１０％以下。２００２年英国国家 ＡＲＴ 统计数据显示，ＡＲＴ 治疗 产生的多胎妊娠使英国国家医疗服务体系（ＮＨＳ）的 费 用 上 升［３２］。２００２ 年 ＡＲＴ 多 胎 率 为２７％，ＮＨＳ 对 所 有 ＩＶＦ 出 生 的 婴 儿 总 支 出 为 ３ ２３９５９５英镑，尽管其中单胎出生婴儿占到了７３％但其仅占总支出的４６％，而三胎出生婴儿虽然仅仅只占２％，但却 占 到 了 总 支 出 的１０．６％，其余２５％的双胎占到了总支出的４３％。可见，多胎妊娠无论对家庭或国家卫生经济都造成了严重的负担。Ｌｅｅ等［３３］通过对３篇关于在美国单胎、双胎、三胎分娩费用的文章进行分析，利用消费者价格指数计算了美国每次分娩和每个胎儿出生后１年内的住院费用，结果表明随着妊娠胎数的增加，支出金额大大增加。三胎妊娠分娩的费用是单胎分娩的７．９～２６．７倍（按每个婴儿计算是２．６～８．９倍） 结 语多胎妊娠及分娩给母婴健康带来极大风险，给医疗健康体系和家庭带来巨大的经济负担。充分利用中华医学会生殖医学分会数据库信息，以及多中心多地区的数据与分析，建立和提供我国移植胚胎数目和多胎 妊 娠 相 关 的 证 据，降 低 多 胎 率，减 少 多胎，获得 单 胎、足 月、健 康 婴 儿 的 出 生 是 ＡＲＴ 治疗的最终目标。我们的工作任重而道远。
参与编写专家：孙赟、冒韵东、郭 艺 红、李 洁、靳镭、杨业洲、胡蓉、王晓红、王蔼明、马艳萍
指南共识
